浙大女科学家获脑科学国际大奖 描绘“七情六欲”的科学底色

　　浙江在线杭州7月26日讯（浙江在线记者 曾福泉 通讯员 涵冰）脑科学被视为“终极前沿”，是生命科学王冠上令无数人心折的明珠。揭示大脑运作的奥秘，将赋予我们洞察自然现象和人类本身的无穷伟力。

　　在攀登脑科学高峰的险途上，那些走在最前列的探索者，已经带我们领略了许多前所未见的奇妙景象。

　　近日，浙江大学医学院胡海岚教授获得国际脑研究组织—凯默理（IBRO—Kemali）基金会颁发的IBRO-Kemali国际奖，以表彰她“在情绪和情感行为的神经生物学基本机制这一脑科学前沿取得的令人敬佩的成就”。

　　IBRO-Kemali国际奖表彰全世界范围内在基础与临床神经科学领域作出杰出贡献的45岁以下的科学家，每两年评选一位。自该奖1998年设立以来，胡海岚是首位来自欧洲和北美洲以外的获奖者，这充分表明了中国迅猛发展的神经科学研究在国际上所处的水平。

　　颁奖仪式将于2020年在苏格兰格拉斯哥欧洲神经科学年会（FENS）上举行。届时，胡海岚将发表“从啄序到氯胺酮——探析社会行为和情感的神经机制”的获奖演讲。演讲内容包含她近年来最具代表性的原创成果，从抑郁症发生的分子机制，到社会竞争的神经基础。这些研究以精妙的前沿技术，描绘出人类“七情六欲”的科学底色——这并不仅是比喻的说法，在胡海岚的实验中，控制不同情绪的脑区正是以不同颜色标记出来，这一刻，脑中世界显得如此直观。

　　知其然

　　还要知其所以然

　　揭开疾病成因的神秘面纱

　　如何成功研制抗抑郁药物？这是近半个世纪以来精神疾病领域从未中止的探索。

　　胡海岚团队首次揭示了导致抑郁的大脑机制，回答了这一谜题，还为研发新型抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点。

　　氯胺酮，在低浓度时具有快速高效的抗抑郁效果，胡海岚团队的研究就此展开。传统的抗抑郁药物常需要数周到数月才能开始改善情绪，并只对近三成患者起作用。而氯胺酮可以神奇地在几个小时内就起效，并且可以在更多难治型抑郁症患者中发挥作用，在精神类疾病中少见地实现了“药到病除”。

　　多年来，科学家对氯胺酮的惊人表现“知其然而不知其所以然”，直到胡海岚团队发现氯胺酮与大脑中“反奖赏中心”的联系。

　　具体地说，抑郁症患者大脑中的“反奖赏中心”——外侧缰核过于密集地向下游脑区释放信号，抑制了多巴胺等奖赏物质的产生。我们吃到美食时的满足感，在生活中感受爱意、收获成功时的幸福感，都来自这些奖赏物质。显然，一旦奖赏物质不能正常生成，我们的世界就将一片灰暗。

　　“外侧缰核始终在向下游发射抑制信息。对普通人来说，是像霰弹枪那样一次一发，不会有显著作用。”胡海岚说，“而对于抑郁症患者来说，簇状放电活动使外侧缰核像一把机关枪那样密集高效地射出子弹，下游的奖赏脑区就被强烈地抑制住了。”

　　氯胺酮阻断了外侧缰核簇状放电所依赖的谷氨酸受体，让机关枪迅速哑火，回到了霰弹枪那种不紧不慢的频率，抑郁症患者得以快速治愈。

　　至此，胡海岚已经回答了长期困扰学术界的难题，揭开了笼罩在快速抗抑郁机制上的层层云雾。她没有止步于此。鉴于氯胺酮在临床上作为抗抑郁药物使用还有很大局限，人们期待发现更为安全有效的抗抑郁药物。

　　此时要回答的问题就是：外侧缰核的放电活动为什么会从“霰弹枪”变成“机关枪”？胡海岚团队深入研究，发现外侧缰核中的脑细胞形成了独特的结构，存在于一些狭小空间里的高浓度离子诱发了簇状放电。这不仅回答了上述问题，同时也指出了研发抗抑郁药物的新靶点。胡海岚团队陆续指出了谷氨酸受体NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作为快速抗抑郁分子靶点的有效性。未来，可能有比氯胺酮更加理想的药物通过作用于这些靶点来实现快速抗抑郁。“虽然药物研发的道路很漫长，但是我们已经看见了曙光，并且迈出了第一步。”胡海岚说。

　　对大脑奥秘抽丝剥茧般的发现，还得到了一系列精妙的动物实验的印证。设计和完成这些实验，展现出胡海岚团队对脑科学前沿研究技术娴熟的应用和极具创意的开拓。

　　和人一样，老鼠也会表现出多种抑郁症状。正常的老鼠都知道糖水比纯水好喝，得了抑郁症的老鼠却表示：“唉，有什么区别，尝起来都一样！”这种症状被称为“快感缺失”。

　　又如，正常的老鼠掉进水里会拼命扑腾求生，得了抑郁症的老鼠则更长久地表现为放弃求生，这被称为“行为绝望”。

　　胡海岚团队直接向老鼠的外侧缰核提供氯胺酮，快速缓解了上述抑郁症状。原本对提供糖水和纯水的两个管子一视同仁的抑郁症老鼠，用药后即表现出对糖水的高度偏好；在水里的求生欲望也更为强烈。

　　反过来，如果人为地在正常老鼠的大脑中激发出外侧缰核的簇状放电，则能瞬时诱发出多种典型的抑郁行为。研究团队利用光遗传学技术实现了这一点。在箱子里，老鼠一进入某一块特定区域，研究者就激发簇状放电，很快就发现老鼠们都躲着那块地方走。

　　这一连串令人叹服的发现，以两篇研究长文的形式发表在2018年2月同一期《自然》杂志上，引起学术界轰动。《自然》中国区科学总监印格致评价说：“能够在同一期杂志上连发两篇长文的研究非常少见。这项研究具有非常广泛的意义，令人印象深刻。”《科学》和《自然》分别为胡海岚的研究配发了专门的评论文章。

　　“胜利者效应”造就逆袭者

　　大脑原来可以被行为塑造

　　胡海岚团队的另一项重要研究成果首次揭示了“胜利者效应”背后的大脑机制。她令人信服地表明：我们的大脑是如此奇妙，它不仅指挥着我们的行为，也能反过来被行为塑造。

　　这项研究揭示了动物的行为和经历与其大脑之间的关联，胡海岚在研究中同样运用了光遗传学等方法，实时调控和测试实验小鼠的社会竞争行为。这再度印证IBRO-Kemali国际奖评奖委员会对胡海岚的评价：“这些成就得益于她对系统神经科学中尖端前沿技术的驾驭，而她本人正是这些技术的开拓者之一。”

　　小鼠大脑内有一块区域名为内侧前额叶，研究团队发现，增强这一特定脑区的神经活动，就能帮助其在社会竞争中战胜原先高等级的对手，实现“逆袭”。这样的逆袭反复累积到一定程度，小鼠提升的等级就会稳固下来，恰体现出“胜利者效应”：先前的获胜经历，会使之后的胜利变得更加容易。

　　小鼠的胜利如何体现？胡海岚团队提出了一个稳定有效的行为学范式：“钻管测试”。一个细长的管子，两只小鼠分别从管子两头钻入，迎面遇上。正所谓“狭路相逢勇者胜”，两只小鼠中总有一只会通过不断地推挤，让另一只节节后退，最终被挤出管子。胜负往往在半分钟之内就见分晓。把一只笼子里的几只小鼠两两配对，进行钻管测试，就能分出这些小鼠的社会等级：高等级的小鼠几乎每战必胜，而等级最低的小鼠则每一次都被对手挤出管外。

　　在小鼠进行钻管比试时，研究人员实时观察它们大脑前额叶皮层的变化：当小鼠消极后退时，这片脑区神经元的活动没有变化；但当小鼠付出“努力”，做出推挤和抵抗时，神经元活动即显著增强。

　　“当我们用光遗传学方法，人为激活前额叶皮层，就能让小鼠在钻管测试中主动发出更多的推挤，使原先低等级小鼠战胜原先高等级的对手。”胡海岚说。如果小鼠有6次以上被光诱导而战胜对手的经历，就能维持等级，即便此后不再给光，也可以继续战胜以前的对手。而光照小于5次的小鼠大部分都恢复了原先的等级。

　　等级一旦变化，小鼠在多种竞争环境中的行为都会改变。研究人员又为小鼠设计了另一种测试：在笼内一块冰冷的板子上，只有一个角落被热源加热，成为温暖的窝。同笼几只小鼠经过一番争夺，总是高等级的那只夺得热源。但是，一旦低等级的小鼠经激活前额叶皮层而在钻管测试中连续获胜后，再投入热源争夺，也会更容易获胜。这一结果说明“胜利者效应”可以在不同的竞争形式间迁移。

　　这项成果2017年以长文形式发表在《科学》杂志，为理解人类的行为提供了许多线索和启发。胡海岚表示，由于社会竞争造成的社会地位与健康状况息息相关，本研究成果为研究社会行为相关的疾病提供了治疗思路，并且为在竞赛中提高选手成绩的行为训练策略提供了理论依据。

　　用大脑研究大脑

　　挑战人类智力极限

　　同事和朋友形容胡海岚“面容清秀、行事利落”，浙大的学生们怀着对她学术造诣的仰慕与自豪，称她“女神姐姐”。

　　胡海岚是杭州人。她从学生时代起就是“学霸”——全年级数学最好的女生，高中获得全国物理奥林匹克竞赛一等奖……提前保送北京大学生物系后，朋友问她学了生物毕业以后能干什么，她开玩笑说：“要么研究细胞搞科研，要么进酱油厂造酱油。”

　　实际上，谁都知道生命科学可不是一门“打酱油”的学问。“我们从事的是非常基础的科学研究，也许将来会在某种疾病的治疗上施展用处，但对我而言，探索大脑活动的奥妙本身就是神奇的。大脑是地球上最神奇的现象之一，也是人类智力挑战的极限，因为我们是在用大脑研究大脑。”胡海岚说。

　　胡海岚此前曾在美国和中国科学院的多个高水平实验室从事研究工作。2015年5月，她正式入职浙大。“这里的同事和领导班子年轻、有活力，气氛民主，学术氛围浓厚。”胡海岚说，这是浙江大学最为吸引她的地方。

　　胡海岚的到来也给浙大医学院带来新气象。每周四中午，医学院神经科学研究所的教授们会准时从各自的实验室聚集到医学院会议室，参加“PI午餐”。PI即课题组长，这个非正式的讨论会正是经医学部段树民院士倡议、在胡海岚的推动下开起来的。

　　“每次一个主题，可以讲一个自己完整的科研故事，也可以是正在设计、进展中的课题，也可以是正在投稿中的论文。”胡海岚介绍，主讲人讲半个小时之后，与几十位PI的讨论通常会超过一个小时。“对科学家来说，头脑风暴是最能理清研究思路和迸发灵感的方式。学术道路并不是那么枯燥寂寞。虽然科学的进程，有时候似乎很久都在原地踏步、踟蹰不前，有时候却会在瞬间就翻越山丘、豁然开朗。”

　　“科研是长期的艰苦奋斗，不是一时的光环、激情与承诺。”胡海岚说，坚韧而不易为挫折击败，是科学家成长的必备素质。

　　女科学家，而且是一名成功的女科学家，这是胡海岚最受大众关注的身份。胡海岚说，她所接触到的很多女生都非常聪明能干，思维水平和动手能力都非常出色，在处理实验细节等方面体现出独特优势。她恳切呼吁：“希望社会和家庭能够对女性的职业选择有更多的理解和支持，让她们更充分地发挥自己的才华。”