浙理科研团队发现阻断白血病生存的土壤

　　浙江在线杭州10月30日讯（通讯员 石丛珊）白血病是一类常见的严重危害人类健康的造血干祖细胞恶性克隆性疾病，对儿童和青少年的危害尤为严重。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位，在儿童及 35 岁以下成人恶性肿瘤致死率中居第一位。

　　近日，浙江理工大学付彩云团队课题组在世界公认的四大名刊之一——《美国科学院院报》以直接投稿方式在线发表“Neurokinin-1 receptor is an effective target for treating leukemia by inducing oxidative stress through mitochondrial calcium overload”研究论文。

　　该论文首次在髓系白血病病人外周血中发现神经激肽受体 1（NK-1R）呈现显著高表达，并且揭示靶向阻断NK-1R首先引起了内质网应激反应，进一步通过线粒体钙超载引起的氧化应激来介导髓系白血病细胞发生凋亡的新分子机制，为精准治疗髓系白血病提供了有效依据。

　　发现潜在新靶点

　　在目前急性髓系白血病的各种类型当中，除了M3型白血病在临床上的治疗效果比较好，其余类型白血病的治疗效果并不佳。在基础研究领域，髓系白血病发生发展的分子机制还有待进一步阐明，治疗的关键技术和新靶点的发掘也有待突破。因此，发掘髓系白血病治疗新靶点，研发更加有效的髓系白血病治疗药物，是当前髓系白血病基础研究和临床实践中迫切需要解决的科学问题。

　　“精准医疗的前提就是要找到一个精准的靶点，也就是人体内的病变蛋白。肿瘤细胞跟正常细胞相比，必然会有一些突变或蛋白异常表达的靶点。哪些靶点可以成为将来有效推进到临床的治疗靶点？这是我们一直努力寻找的方向。”付彩云说。

　　对此，付彩云团队持续了整整八年的研究。团队和当地医院合作，收集临床样本，对比研究正常人和白血病患者的外周血中蛋白表达的差异，发现NK-1R这种膜蛋白在髓系白血病病人外周血及髓系白血病细胞系中呈现显著高表达。

　　这种高表达，在病理学上有什么意义呢？带着这个疑问，付彩云团队优先选取了两种分子结构完全不同的拮抗剂来阻断NK-1R受体，她们发现，在拮抗剂的作用下，NK-1R的信号通路被阻断，白血病细胞呈现出增殖变慢，并出现凋亡性细胞死亡。这说明，两种拮抗剂抑制髓系白血病增长的效果都非常好。

　　同时，研究也发现NK-1R拮抗剂除了诱导髓系白血病细胞凋亡外，在动物水平也具有缓解癌痛的效果。这些研究结果都提示，NK-1R是髓系白血病治疗的潜在新靶点。

　　“这就好比找到了一个不易发现的敌人，找准打击目标，才能命中要害。”付彩云说。

　　破译白细胞凋亡的“秘密”

　　在发现NK-1R这个潜在新靶点后，付彩云团队进一步着手于分子机制的研究。从基础研究的角度，药物分子机制的研究是非常重要的，如果没有很好的分子机制支撑研究结果，临床应用一旦出了问题，往往难以应对解决。

　　“假如说白血病细胞通过一个‘黑匣子’后发生了凋亡，那我们现在所要做的就是研究这个黑匣子里究竟发生了什么变化，也就是拮抗剂是如何作用于新靶点，从而介导了白血病细胞的死亡。”付彩云说。

　　为了弄清楚这一点，几年来，付彩云带领一届又一届的研究生翻阅了大量的文献，开展了无数次试验，然而，已有报道中的信号通路在研究中都不起作用，这一度让付彩云的学生们很消沉。

　　付彩云却保持着一颗平常心。在她看来，做科学、做研究，做不出来是十有八九。

　　“如果科学跟你设想的都一样，那就不叫科学science，而叫技术technology。Research（实验）的含义就是不停地寻找，科学之美也正是在寻找中发现的美。突破性的成果大部分来自于和预期不一致的实验结果，比如许多获得诺奖的工作往往来源于深入探索实验过程中发现的“意外实验结果”。” 今年的诺贝尔生理学或医学奖得主William Kaelin就曾说过，“大多数伟大的发现，都始于一个意想不到的结果，和一个善于接受的头脑”。

　　经过研究，付彩云团队在一定程度上“破译”了髓系白血病细胞凋亡的“秘密”。她的研究发现，参与多种生理病理调控的细胞膜受体NK-1R，当拮抗剂在与NK-1R结合后，会引发细胞内的钙含量升高，促使线粒体内的钙也迅速升高，从而引发线粒体功能紊乱，而线粒体的功能一旦发生紊乱，细胞内的活性氧就无法得到有效利用，随着细胞内活性氧含量的不断升高，活性氧会主动切割DNA，引起DNA损伤反应，从而导致白血病细胞发生凋亡。

　　研究还在体外和体内进一步评估了NK-1R拮抗剂的抗肿瘤效果及其安全性。付彩云选取的两种NK-1R拮抗剂之一——阿瑞匹坦已被美国FDA批准用于临床化疗后的恶心和呕吐的治疗，安全性已得到证实。

　　付彩云团队长期从事肿瘤靶向治疗、多肽及蛋白结构改造和功能研究，曾获教育部霍英东教育基金会第十五届高等院校青年教师奖，曾以通讯或者第一作者发表SCI论文26篇，其中近3年以最后通讯或第一作者（含共同）在Proc Natl Acad Sci USA（IF: 9.58，2019）、J Am Chem Soc（IF: 14.695，2018a, 2018b）、Angew Chem Int Ed（IF: 12.257, 2019）、Signal Transduct Target Ther（IF: 5.873，2019，2018）杂志发表了6篇高水平学术论文；主持3项国家自然科学基金，并以第一发明人授权国家发明专利9项，应用转化4项。

　　据了解，付彩云的研究，同时还得到国家自然科学基金面上项目的支持。该项目的研究结果对于顺利推进NK-1R拮抗剂用于临床髓系白血病的治疗意义重大。若后续研究进一步在临床证实NK-1R拮抗剂高效的治疗髓系白血病的效果，将为以此新分子机制去发现临床新药提供了坚实的基础。